إعادة تجديد الكبد بعوامل النمو الببتيدية
Regeneration of Liver by Peptide Growth Factors
تمهيد:
يمتاز الكبد بقدرات مميزة على تنظيم نموه وحجمه، وهذه سمات خاصة بخلايا الكبد Hepatocytes. تجسد خلايا الكبد نسبة 90% إلى 95% من كتلة الكبد. وتمتاز بكونها حيوية بعمرٍ مديد وخاملة Quiescent إنقسامياً. لكنها تمتاز بقدرات على إعادة تجديد ذاتها بسرعة إثر العمليات الجراحية المتمثلة باسئصال جزءٍ من الكبد، أو أثناء ازدراع Transplant الكبد.
ولقد توافرت معلومات وافرة حول إعادة تجديد خلايا الكبد على مستويات: التعبير المورثي ونشاط أنظيمات مختلفة وتبدلات كيميائية حيوية وجزيئية وشكلية.
ولقد ركز العلماء في هذا الصدد على نقاط مثل مورثات طلائع السرطنة وعوامل النمو وعوامل النسخ المورثي ذات الصلة بتضاعف الـ DNA أثناء إعادة التجديد.
فقد لاحظ الباحثون أن مقدار 10% من بقية الكبد بعد الاستئصال قادرة على إعادة تجديده كاملاً. ولكي تبدأ خلايا الكبد بالتجديد، عليها الخروج من حالة الخمول الانقسامية والدخول في الدارة الانقسامية الخلوية والتغلب على عقبات نقاط المراقبة Checkpoints فيها.
وهنا لا بد من طرح الأسئلة التالية:
1. ما هي العوامل الناظمة لعبور خلايا الكبد الخاملة انقسامياً إلى الطور G1 من الدارة الخلوية ؟
2. ما هي العوامل الناظمة لتقدم خلايا الكبد في مراحل الدارة الخلوية وصولاً إلى تضاعف الـ DNA ؟
3. هل هذه العوامل الناظمة داخلية المنشأ في الكبد أم خارجية أو تفاعل بين الإثنين ؟
4. هل السيتوكينات Cytokines مثل TNF وIL-6 مسؤولة عن البدء في إعادة تجديد الكبد ؟
5. إلى أي مدى تعتبر الخلايا غير المَتْنِيِّة Non-Parenchymal ضرورية لانقسامات الخلايا الكبدية ؟
العوامل المساعدة في انقسام الخلايا الكبدية:
تعتبر العوامل التالية، عامل نمو الخلايا الكبدية HGF وعامل النمو التحوليّ-α Transforming Growth Factor-α (TGF-α) وعامل نمو البشرة EGF، عوامل نمو ذاتية كاملةٍ لتحفيز الانقسام الخلوي لخلايا الكبد، وذلك عبر تحفيز تضاعف DNA الخلايا الكبدية في وسط خالٍ من أي عوامل نمو أخرى. كما ويساعد IGF-II في انقسام الخلايا الكبدية وكذلك أيضاً السايكلوسبورين Cyclosporine.
1. عامل نمو الخلايا الكبدية HGF: هو أحد عوامل إحداث انقسام الخلايا الكبدية. فقد وجد أن دم جرذٍ استؤصل كبده جزئياً له القدرة على تحفيز انقسام خلايا كبد طبيعي عبر تحفيز اصطناع DNA الخلايا الكبدية. وتبين أنه بعد (18-24) ساعة من الاستئصال الجزئيّ للكبد، أن مستويات mRNA الـخاص بمورثة HGF تصبح أعظميةً. ويفرز HGF من مصادر مختلفة في الجسم ويتراكم في الدم. والعلاقة غير واضحة بين مستوياته في الدم ومدى تأثيره في نمو الكبد.
2. عامل النمو التحوليِّ-α: TGF-α: يترافق التعبير المورثي لمورثة هذا العامل بانقسام خلوي نشيط للخلايا الكبدية في المراحل الجنينية، لكن تركيزه في حده الأدنى لدى البالغين. وتبين أن مستويات TGF-α لدى مرضى تعرضوا لاسئصال جزئي للكبد مرتبطةٌ مع حالة إعادة تجديد الكبد خلال 24 إلى 48 ساعة. وتصل مستويات mRNA العامل TGF-α لدى فئرانٍ استؤصل جزءٌ من كبدها حدها الأعظميِّ بعد 4 ساعات من الاسئصال. حيث يُفْرَزُ TGF-α من خلايا الكبد نفسه ويؤثر بطريقةٍ صماوية ذاتية. ويتشابه العامل TGF-α مع العامل EGF بنسبة 35%.
يحتاج بدء تحفيز إعادة تجديد الكبد بعد الاستئصال الجزئي إلى العديد من عوامل النسخ المورثية المختلفة مثل:
1. العامل النووي للسلسلة- كابا في الخلايا-B: Nuclear Factor NF-κB
2. بروتين ترجام منشط النسخ-3TAT3 : Signal Transducer Activator of Transcription.
3. عامل ما بعد الاسئصال Post-Hepatectomy Factor PHF.
4. عامل تثبيط إعادة التجديد-1: Regenerating Liver Inhibitor Factor-1.
5. عامل IL-6.
6. عامل النسخ AP1.
7. عامل النسخ C/EBP بروتين معزاز الربط Enhancer Binding Protein .
وتحصل عملية بدء تحفيز تجديد الكبد المستأصل على مراحل:
1. الاستئصال الجزئي للكبد
2. حدوث إشارة سريعة
3. حدوث تعديلات بعد النسخ لكل من NF-κB وSTAT وعوامل نسخية أخرى
4. استجابة مورثية أولية يليها استجابة مورثية ثانوية
5. الدخول في الدارة الانقسامية الخلوية.
يعتقد بأن ارتفاع مستويات HGF وتكدسه في الدم هو أحد أهم العوامل البدئية في إعادة تجديد الكبد. لكن التجارب على الفئران منزوعة المورثة HGF، لم تؤكد النتيجة بسبب موت الفئران في المرحلة الجنينية. لكن من الملاحظ أن الخلايا الكبدية النظامية (كبد نظامي غير مستأصل) لا تستجيب انقسامياً لـ HGF وTGF-α، إلا أن الحفز المتكرر صنعياً بوساطة HGF أو KGF، يؤدي لبدء انقسام الخلايا الكبدية. ولقد وجد أن الخلايا الكبدية الخاملة لا تستجيب لتأثير العوامل الانقسامية الواردة (الشكل 1).
الشكل (1)
العلاقة بين الخلايا الكبدية والخلايا غير المَتْنِيِّة في انتاج السيتوكينات
وعوامل النمو المهمة في إعادة تجديد الكبد.